Ο φυσικός πλούτος της πόλης σε άφθονα τρεχούμενα νερά δεν άφησε ασυγκίνητο κανέναν στο πέρασμά του από αυτήν την περιοχή. Τόσο ο προϊστορικός άνθρωπος όσο και εκείνος των ιστορικών χρόνων οργάνωσαν τη ζωή τους κοντά στο υγρό στοιχείο, καθιστώντας την περιοχή των νερών συνδετικό παράγοντα της μακραίωνης παρουσίας του ανθρώπου στη σημερινή πόλη. Η αρχαιότερη μόνιμη ανθρώπινη εγκατάσταση στη θέση της σημερινής πόλης της Δράμας εντοπίστηκε έπειτα από συστηματική ανασκαφική έρευνα στον προϊστορικό οικισμό του “Αρκαδικού“, νότια του πάρκου της Αγίας Βαρβάρας. Ο νεολιθικός αυτός οικισμός αποτελεί τον πρώτο οικιστικό πυρήνα της σημερινής πόλης από τα μέσα της 6ης χιλιετίας π.Χ.
Η ζωή στον οικισμό συνεχιζόταν στην πρώιμη εποχή του Χαλκού και σποραδικά στους ιστορικούς χρόνους. Ο πυρήνας όμως του αρχαίου οικισμού από τους υστεροκλασικούς χρόνους, σύμφωνα με τα ανασκαφικά δεδομένα, βρισκόταν εσωτερικά του βυζαντινού περιβόλου των τειχών της Δράμας, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι η έκταση του αρχαίου οικισμού ταυτιζόταν με αυτήν του βυζαντινού φρουρίου.
Η έκταση του αρχαίου οικισμού, με την πιθανή ονομασία “Δραβήσκος“, θα μπορούσε να οριστεί στα ανατολικά από την περιοχή των δικαστηρίων, στα δυτικά από το συνοικισμό της Νέας Κρώμνης, στα βόρεια από την περιοχή “Αμπέλια” και στα νότια από τις πηγές της Αγίας Βαρβάρας. Πολύτιμες πληροφορίες για την τοπογραφία της περιοχής αντλούνται από τα κινητά αρχαιολογικά ευρήματα που εντοπίσθηκαν σε τάφους, σπίτια και κτίρια στην πόλη της Δράμας. Η συνεχής κατοίκηση στην περιοχή αυτή κατά τους βυζαντινούς, μεταβυζαντινούς χρόνους και το πέρασμα διαφόρων κατακτητών κατέστρεψαν αξιόλογα στοιχεία της προηγούμενης ζωής του τόπου.
Η σημερινή πόλη, κατά τους ρωμαϊκούς χρόνους, υπήρξε σημαντικός σταθμός οδικού δικτύου μέσα στην εκτεταμένη αποικία των Φιλίππων με το όνομα “Daravescos”. Από το πλήθος των θεών του ελληνορωμαϊκού πανθέου και των τοπικών θεών που λατρεύονταν στην περιοχή ξεχωρίζει ο Διόνυσος. Η λατρεία του θεού της αμπέλου και του κρασιού συνεχίστηκε μέχρι τους ύστερους ρωμαϊκούς χρόνους και ταυτίστηκε με την λατρεία του ρωμαϊκού θεού “Liber Pater”. Σε αναθηματικές επιγραφές που εντοπίσθηκαν στην ευρύτερη περιοχή της Δράμας, αναφέρεται η ύπαρξη ιερού του Διονύσου ήδη από τους ελληνιστικούς χρόνους, χωρίς όμως να έχει βρεθεί η θέση του.
Στην παλαιοχριστιανική εποχή (4ος-7ος μ.Χ. αι.) η Δράμα είναι ένας μικρός οχυρωμένος οικισμός, που καταλαμβάνει την ίδια περιοχή με εκείνον από τα τέλη της κλασικής περιόδου. Αποτελώντας τον πιο σημαντικό οικισμό απ’ όλους του εύφορου κάμπου των Φιλίππων, ανήκει διοικητικά στην εδαφική επικράτεια (“territorium”) της ρωμαϊκής αποικίας των Φιλίππων, της λεγόμενης “Αυγούστας Ιουλίας Φιλιππικής”
Η τελευταία ιδρύεται μετά την κοσμοϊστορική για την εξέλιξη του ρωμαϊκού κράτους μάχη των Φιλίππων, το έτος 42 μ.Χ., και εκτείνεται σε ολόκληρο το σημερινό νομό Καβάλας, μαζί με μεγάλα τμήματα των νομών Σερρών και Δράμας.
Η αποικία έγινε οικουμενικά γνωστή με το πέρασμα του αποστόλου Παύλου και της συνοδείας του από τους Φιλίππους, το χειμώνα του έτους 49 μ.Χ., και την ίδρυση της πρώτης χριστιανικής εκκλησίας. Η χριστιανική κοινότητα των Φιλίππων εξελίσσεται βαθμιαία σε λαμπρή μητρόπολη της νέας θρησκείας με πολλές επισκοπές. Στη μητρόπολη αυτήν υπάγεται το οχυρωμένο “άστυ” της Δράμας, του οποίου η έκταση προσεγγίζει την προστατευόμενη περιοχή με το σωζόμενο βυζαντινό τείχος.
Στη μεσοβυζαντινή εποχή (9ος – αρχές 13ου μ.Χ. αι.) η Δράμα αναπτύσσεται σε ισχυρό Κάστρο με στρατηγική σημασία και ζωηρό εμπορικό ενδιαφέρον, ενώ εξακολουθεί να υπάγεται στους Φιλίππους από διοικητική και εκκλησιαστική άποψη. Είναι περιτειχισμένη περιοχή σ’ οχυρό υψίπεδο, με έκταση γύρω στα σαράντα στρέμματα και πληθυσμό 1500-2000 κατοίκους, όπου εδρεύει στρατιωτικός διοικητής για τον έλεγχο της γύρω περιοχής. Από το τέλος της περιόδου σώζονται σε γραπτές πηγές οι ονομασίες “Darma” (1172) και “Dramme” (1206) για το Κάστρο, που συνδέονται με την πιθανή αρχαία ονομασία αλλά και τη σημερινή. Σε όλη την υστεροβυζαντινή περίοδο (αρχές 13ου μ.Χ. αι. – 1453) η Δράμα αλλάζει συνεχώς κυρίαρχους, όπως όλες οι βυζαντινές επαρχίες.
Το 1204 περνά στα χέρια των Λατίνων, το 1223-1224 κατακτιέται από τον Θεόδωρο Α΄ Κομνηνό Δούκα, αυτοκράτορα της Θεσσαλονίκης, το 1230 καταλαμβάνεται από τον τσάρο της Βουλγαρίας Ιωάννη Ασέν Β΄, ενώ τα έτη 1242-1243 και το 1246 επανήλθε στους Βυζαντινούς, όταν ο Ιωάννης Βατάτζης ανακατέλαβε την ανατολική Μακεδονία.
Στο πρώτο μισό του 14ου αι. υφίσταται τις ταραχές και τις συγκρούσεις των βυζαντινών εμφυλίων πολέμων, μεταξύ των δύο Ανδρονίκων Β΄ και Γ΄ των Παλαιολόγων (1321-1328) και κατόπιν μεταξύ του Ιωάννη Καντακουζηνού με μέλη της δυναστείας των Παλαιολόγων (1341-1347). Στα χρόνια αυτά η Δράμα υπήρξε τόπος παραμονής και αναψυχής της αυτοκράτειρας Ειρήνης Μομφερρατικής, συζύγου του Ανδρόνικου Β, η οποία πέθανε και ενταφιάστηκε στο Κάστρο την πρώτη εικοσαετία του 14ου αι. Ως αρχιεπισκοπή, εξαρτημένη από τη μητρόπολη των Φιλίππων, η Δράμα εμφανίζεται για πρώτη φορά στη βασιλεία του Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγου (1258-1282). Αυτήν την εποχή ακριβώς θεωρείται ότι αναπτύχθηκε σε σημαντικό εκκλησιαστικό και στρατιωτικό κέντρο.
Κατά τα έτη 1344-1345 κατακτήθηκε από τον Σέρβο κράλη Στέφανο Δουσάν. Ανακαταλαμβάνεται το έτος 1371 από τον Μανουήλ Παλαιολόγο και παραμένει στη βυζαντινή αυτοκρατορία μέχρι την οθωμανική κατάκτηση το 1383. Μετά την κατάληψη της Δράμας από τους Οθωμανούς το 1383, η πόλη εξακολουθεί να αποτελεί ένα μικρό κάστρο στην επικράτεια του σουλτάνου, αποκομμένο τόσο από την Πόλη, μέχρι την Άλωση του 1453, όσο και από τη Θεσσαλονίκη, μέχρι την κατάληψή της το 1430. Σταδιακά, το χριστιανικό στοιχείο, που αποτελούσε το 80% του πληθυσμού της πόλης ακόμη και στα μέσα του 15ου αι., συρρικνώνεται εξαιτίας της φυγής στα ορεινά και ανέρχεται μόλις στο 40% στα μέσα του 16ου αι., ενώ αυξάνεται συνεχώς το μουσουλμανικό στοιχείο που καταλαμβάνει μεγάλη περιοχή μέσα στο άλλοτε χριστιανικό κάστρο. Η βαριά φορολογία, η κακοδιοίκηση των αγάδων και τα συχνά κρούσματα ληστείας προκαλούν αίσθημα ανασφάλειας στους κατοίκους και καθυστέρηση στην ανάπτυξη της αγροτικής οικονομίας, μέχρι τις αρχές του 18ου αι. Ωστόσο, τα όρια της πόλης επεκτείνονται και έξω από τα παλαιά βυζαντινά τείχη, στο “Βαρόσι”, για να δημιουργηθούν νέες μουσουλμανικές συνοικίες, όπως μαρτυρεί και ο οθωμανός περιηγητής Τσελεμπή. Ανάμεσα στη χριστιανική και στη μουσουλμανική περιοχή, ήδη στα μέσα του 17ου αι., έχει διαμορφωθεί η αγορά γύρω από το χείμαρρο που διέσχιζε άλλοτε το κέντρο της. Μέσα στο 18ο αι., όμως, η ενίσχυση της αγροτικής παραγωγής συνοδεύεται από τη λειτουργία μικρών βιοτεχνιών στην πόλη, δίνοντας νέα πνοή στην εμπορική κίνηση. Σύμφωνα με τα στοιχεία άλλων περιοχών της Μακεδονίας, μπορούμε να υποθέσουμε πως αυξάνεται ο πληθυσμός και στη Δράμα, κυρίως ανάμεσα στους μουσουλμάνους, ενώ μεγαλώνουν και οι μουσουλμανικές συνοικίες έξω από τα τείχη. Ωστόσο, η κακοδιοίκηση και η φορολόγηση των κατοίκων από τους ισχυρούς γαιοκτήμονες δεν επιτρέπουν την οικονομική εξέλιξη της πόλης.
Αν και η Δράμα αποτελεί, στα μέσα του 19ου αι., την πρωτεύουσα μεγάλης περιφέρειας στην οποία έχουν την έδρα τους οι διοικητικές αρχές, ο στρατός και τα δικαστήρια, δεν μπορεί να ανταγωνιστεί το λιμάνι της Καβάλας ως διαμετακομιστικό κέντρο της ευρύτερης περιοχής. Σοβαρή αλλαγή σημειώνεται στην πόλη μετά το 1870, όταν η παραγωγή και το εμπόριο καπνού προκαλούν την αύξηση του πληθυσμού και την ενίσχυση της εμπορικής κίνησης. Η λειτουργία του σιδηρόδρομου από το 1895 και η βελτίωση του οδικού δικτύου προς το λιμάνι της Καβάλας συνδέουν τη Δράμα με τα μεγάλα κέντρα της αυτοκρατορίας και τους θαλάσσιους δρόμους του εμπορίου. Μεγάλοι καπνεμπορικοί οίκοι ιδρύουν παραρτήματα στη Δράμα, κτίζονται καπναποθήκες, λειτουργούν τραπεζικά γραφεία και η Αγγλία ανοίγει υποπροξενείο στην πόλη. Σύντομα δημιουργούνται νέες συνοικίες γύρω από τα νερά της Αγίας Βαρβάρας και δυτικά της τειχισμένης περιοχής, για να καλύψουν τις ανάγκες των 6.000-7.000 κατοίκων. Οι νέοι κάτοικοι, μουσουλμάνοι, χριστιανοί και Εβραίοι, συγκροτούν ξεχωριστούς οικιστικούς πυρήνες σύμφωνα με τα πρότυπα της οθωμανικής περιόδου. Οι χριστιανοί, που ενισχύονται συνεχώς με οικογένειες από τη Δυτική Μακεδονία και ιδιαίτερα την Ήπειρο, αριθμούν τουλάχιστον 200 οικογένειες το 1880 και βρίσκονται μέσα στα παλαιά τείχη και νότια αυτής της περιοχής στην Αγία Βαρβάρα. Οι μουσουλμάνοι είναι συγκεντρωμένοι δυτικά της αγοράς και οι Εβραίοι εγκαθίστανται στην περιοχή των νερών της Αγίας Βαρβάρας. Στα νέα δημόσια κτίρια της πόλης και στις ιδιωτικές κατοικίες αποτυπώνονται η οικονομική ευρωστία και οι επιδράσεις των ευρωπαϊκών προτύπων. Η ελληνική κοινότητα διακρίνεται, από το 1870 μέχρι την απελευθέρωση, για την οικονομική της ανάπτυξη, τη συγκρότηση φιλεκπαιδευτικών συλλόγων, την ανοικοδόμηση εκπαιδευτηρίων και τα φιλανθρωπικά της σωματεία. Στις αρχές του 20ού αι., όταν ο πληθυσμός ανέρχεται ήδη σε 14.000 ανθρώπους και συνεχίζεται η οικονομική πρόοδος, σημειώνονται στην πόλη σποραδικά βίαια επεισόδια ενός ακήρυχτου πολέμου, του Μακεδονικού Αγώνα.
Ο Μητροπολίτης Δράμας Χρυσόστομος, οι δημογέροντες και ο λαός οργανώνουν την άμυνα της ελληνικής κοινότητας.
Μετά την ταραχώδη εποχή του Μακεδονικού Αγώνα και της πρώτης βουλγαρικής κατοχής, η πόλη απελευθερώνεται από τον ελληνικό στρατό την 1η Ιουλίου 1913, ύστερα από 540 χρόνια ξένης κατοχής. Αφού μεσολάβησε η οδυνηρή εμπειρία της δεύτερης βουλγαρικής κατοχής, οι τρεις θρησκευτικές ομάδες της πόλης σταδιακά συγκροτούν πολυθρησκευτικές συνοικίες, κυρίως στο σημερινό εμπορικό κέντρο. Τελικά, η Δράμα αποκτά οριστικά ελληνικό χαρακτήρα με την ανταλλαγή των πληθυσμών σύμφωνα με τη συνθήκη της Λωζάννης του 1923. Οι πρόσφυγες του Πόντου, των δυτικών παραλίων της Μικράς Ασίας και της Θράκης θα αλλάξουν ριζικά την εικόνα της μετά την εγκατάστασή τους, δημιουργώντας πολλές προσφυγικές συνοικίες περιμετρικά του παλαιότερου πυρήνα της πόλης και τονώνοντας την κίνηση στην αγορά. Η Δράμα έχει 32.000 κατοίκους το 1928, έχοντας επιτύχει το διπλασιασμό του αριθμού τους μόλις σε μια δεκαετία με σημαντική αρμενική και εβραϊκή κοινότητα.Το εμπορικό κέντρο μετατοπίζεται οριστικά δυτικότερα και βόρεια του παλαιού, ενώ σύμβολο της σύγχρονης ιστορίας της πόλης γίνονται οι καπναποθήκες στην περιοχή της Αγίας Βαρβάρας, θυμίζοντας περιόδους ευημερίας των κατοίκων χάρη στο εμπόριο καπνού του μεσοπολέμου.
Η πόλη θα γνωρίσει για μια ακόμη φορά, το 1941, την εμπειρία της ξένης κατοχής, που σημαδεύεται από την έξοδο πολλών κατοίκων προς τη Θεσσαλονίκη και τη μαζική σφαγή εκατοντάδων πολιτών στις 29 Σεπτεμβρίου 1941, ύστερα από εξέγερση στην περιοχή. Την ίδια περίοδο, το Μάρτιο του 1943, όλοι οι Εβραίοι της Δράμας συγκεντρώνονται από τις αρχές κατοχής σε καπναποθήκη της πόλης και οδηγούνται στο ναζιστικό στρατόπεδο της Τρεμπλίνκα στην Πολωνία για μαζική εξόντωση. Μεταπολεμικά, η Δράμα αποτελεί το διοικητικό, οικονομικό και πολιτιστικό κέντρο του νομού. Η συγκέντρωση των δραστηριοτήτων στην πόλη ευνοεί την ανάπτυξή της, καθώς ο πληθυσμός αυξάνεται από νέους ανθρώπους της περιφέρειας, Έλληνες της διασποράς και οικονομικούς μετανάστες. Εξάλλου, η σύνδεσή της με δίκτυα πόλεων στην Ελλάδα και στην Ευρώπη και η επικείμενη διάνοιξη των συνόρων με τη Βουλγαρία θα δώσουν νέες προοπτικές στον τόπο.