Έχοντας κομβική γεωγραφική θέση στην ευρύτερη περιοχή, ο νομός Καρδίτσας, αποτέλεσε σταυροδρόμι διαφορετικών λαών και πολιτισμών.
Ευρήματα μαρτυρούν την ανθρώπινη παρουσία από τα 6000 π.χ. Η περιοχή αποτέλεσε τμήμα της αρχαίας Θεσσαλιώτιδας μαζί με τις περιοχές της Φθιώτιδας, της Ιστιαιώτιδας και της Πελασγιώτιδας, την Θεσσαλική Τετράδα, μια πρώτης μορφής συμμαχία. Αναφορά στην περιοχή γίνεται και από τον Όμηρο, στην Ιλιάδα, όπου τρεις πόλεις (Ιθώμη, Τιτάνιο και Αστέριο) συμμετείχαν με πλοία τους στον Τρωικό πόλεμο.
Οι παλαιότερες θέσεις κατοίκησης έχουν επισημανθεί στις πεδινές περιοχές του νομού. Εκεί η εύφορη γη με τα άφθονα νερά ευνοούσε την εγκατάσταση, όπως το Καρποχώρι, η Σικυώνα, η Μύρινα, η Μαγούλα, η Μαγουλίτσα, ο Πρόδρομος, όπου εντοπίστηκαν δείγματα κεραμικής της 6ης χιλιετίας π.Χ. Χαρακτηριστικό είναι το πήλινο ομοίωμα σπιτιού, με θαυμάσια γραπτή διακόσμηση, που βρέθηκε στο νεολιθικό οικισμό Μύρινα, με άνοιγμα στη στέγη για την εστία και στο δάπεδο δύο τρύπες, προφανώς για τους κίονες.
Από τις αρχαιότερες πόλεις, η Άρνη, υπήρξε έδρα των Βοιωτών πριν από την εγκατάσταση των Θεσσαλών, δηλαδή πριν από το 1900 π.Χ. Άρνη ήταν η κόρη του Αίολου και μητέρα του γενάρχη Βοιωτού.
Στα Ιστορικά Χρόνια η πόλη μετονομάστηκε Κιέριο. Σύμφωνα με τις επιγραφές ταυτίζεται με την αρχαία θέση «Ογλά» , δυτικά από το χωριό Πύργος Κιερίου, πολύ κοντά στον Κουάριο ή Κουράλιο ποταμό (Σοφαδίτικο). Σώζονται ερείπια από τα ισχυρά τείχη και από άλλα κτίσματα.
Η Άρνη τοποθετείται στη θέση «Μακριά Μαγούλα». Το Κιέριο ήταν μια από τις τρεις σημαντικές πόλεις του σημερινού νομού (οι άλλες δυο ήταν η Μητρόπολη και οι Γόμφοι) και χαρακτηρίζεται πρώτη πρωτεύουσα της Θεσσαλιώτιδας, στο πρώτο μισό του 4ου αιώνα π.Χ. Τότε κόπηκαν και τα πρώτα χάλκινα και αργυρά νομίσματα. Εικονίζει το Δία και την Άρνη, κοριτσάκι να παίζει γονατιστή αστραγάλους. Στα ασημένια εικονίζεται και ο Ασκληπιός, η λατρεία του οποίου έχει τις ρίζες στη Θεσσαλία. Στην πόλη λάτρευαν και τον Ποσειδώνα Κουέριο, επίθετο που συσχετίζει το θεό με το ποτάμι, το νερό και τις πηγές. Επιγραφές σώζουν πληροφορίες για επιφανείς Κιέριους που έγιναν ταγοί, στρατηγοί, γραμματείς του Κοινού των Θεσσαλών, ιερομνήμονες στους Δελφούς, πρόξενοι σε άλλες θεσσαλικές πόλεις, και νίκησαν σε αγώνες. Μια επιγραφή του 1ου αιώνα π.Χ. αναφέρεται σε δικαστική απόφαση του Κοινού των Θεσσαλών, όπου δικαιώθηκε το Κιέριο, σε εδαφική διαφορά με τη Μητρόπολη.
Η Μητρόπολη βρισκόταν στη θέση του σημερινού ομώνυμου χωριού και έχει εντοπιστεί από ενεπίγραφο γωνιόλιθο σε σπίτι. Σύμφωνα με τις αρχαίες πηγές δημιουργήθηκε με το συνοικισμό τριών μικρών οικισμών. Η πρώτη αναφορά στην πόλη διασώθηκε σε επιγραφή των Δελφών του 360 π.Χ. όπου η πόλη συμμετείχε στην ανακατασκευή του ναού του Απόλλλωνα με το σεβαστό ποσό των 120 δρχ. Αργότερα συνοικίστηκαν άλλες γειτονικές πόλεις στη Μητρόπολη, όπως το Ονθύριο, οι Πολίχνες και η Ιθώμη, που είχε πάρει μέρος στον Τρωικό Πόλεμο με τους βασιλείς της Τρίκκης, Ποδαλείριο και Μαχάονα, τους γιους του Ασκληπιού. Τα παλαιότερα αργυρό νομίσματα της Μητρόπολης χρονολογούνται στις αρχές του 4ου αιώνα π.Χ. και στα μέσα του 3ου αιώνα π.Χ. κόπηκαν χάλκινα νομίσματα με την Αφροδίτη – κύρια. θεότητα – ή το περιστέρι, σύμβολο της θεάς. Στη Μητρόπολη λατρεύονταν επίσης ο Δίας, ο Ποσειδώνας, ο Απόλλωνας, ο Διόνυσος και οι Μοίρες.
Στη θέση «Επισκοπή», στην αριστερή όχθη του ποταμού Πάμισου, κοντά στο Μουζάκι, έχουν επισημανθεί τα ερείπια της αρχαίας πόλης Γόμφοι. Λείψανα από τα ισχυρό τείχη της έχουν επισημανθεί στην κορυφή του λόφου στα βόρεια της πόλης. Στα χρόνια του Φιλίππου Β’ είχε μετονομαστεί σε Φιλιππόπολη. Τότε, γύρω στα 340 π.Χ., έκοψε τα πρώτα αργυρά νομίσματα και αργότερα χάλκινα, με το όνομα Γόμφοι. Εδώ λάτρευαν το Δία Ακραίο – συναντάται και με το επίθετο Παλάμνιος – και το Διόνυσο Κάρπιο. Το 198 π.Χ. οι Γόμφοι περιέρχονται στο βασίλειο της Αθαμανίας, του Αμύνανδρου.
Η Αθαμανία ήταν η περιοχή της κεντρικής Πίνδου που διαρρέεται από τον Άνω Αχελώο, τον αρχαίο Ίναχο. Περιελάμβανε το νοτιοανατολικό τμήμα της Ηπείρου και το δυτικό ορεινό τμήμα της Θεσσαλίας. Αθαμάνες και Μολοσσοί αποκαλούνται λαοί της Ηπείρου από το Στράβωνα.
Η ορεινή περιοχή του νομού Καρδίτσας, όπου βρίσκονται τα χωριά της Αργιθέας, αποτελούσαν στην αρχαιότητα τμήμα της Αθαμανίας. Οι Αθαμάνες ήταν ένα από τα ελληνικά φύλα που εγκαταστάθηκαν εδώ τη 2η χιλιετία π.Χ. και πήραν μέρος στις μετακινήσεις των Ελλήνων στα τέλη του 12ου αιώνα π.Χ. ως τον 9ο αιώνα π.Χ. Γενάρχης τους, σύμφωνα με τη μαρτυρία του Απολλόδωρου, ήταν ο Αθάμας, βασιλιάς της Βοιωτίας, ο οποίος εγκαταστάθηκε στις πλαγιές της Πίνδου μετά από περιπλανήσεις και «φιλοξενήθηκε» από άγρια ζώα. Διώχθηκε από την πατρίδα του επειδή είχε σκοτώσει το γιο του – με την Ινώ – Λέαρχο.
Στις αρχές του 4ου αιώνα π.Χ. οι Αθαμάνες ήταν φίλοι των Λακεδαιμονίων, ενώ το 395 π.Χ. συμμετείχαν στη συμμαχία Αθηναίων, Βοιωτών, Θεσσαλών και άλλων.
Το 375 π.Χ. συμμετείχαν στη Β’ Αθηναϊκή Συμμαχία και στον Γ’ Ιερό πόλεμο, το 355 π.Χ., συμμάχησαν με Θεσσαλούς, Μακεδόνες και άλλους Έλληνες εναντίον των Φωκέων. Γνωστοί βασιλείς των Αθαμάνων υπήρξαν ο Θεόδωρος και ο Αμύνανδρος. Στα χρόνια που κυβέρνησε ο Αμύνανδρος, η Αθαμανία υπήρξε σημαντικός πολιτικός και στρατιωτικός παράγων, λόγω της θέσης της ανάμεσα στην Αιτωλία και τη Μακεδονία.
Στα 198 – 191 π.Χ. τα όριά της είχαν επεκταθεί ανατολικά σε αρκετές θεσσαλικές πόλεις, την Τρίκκη, τη Φαλώρεια, το Αιγίνιο, τις οποίες ο Αμύνανδρος είχε αποσπάσει από το Φίλιππο Ε’ της Μακεδονίας. Στην κρίσιμη για την ιστορία του έθνους μας μάχη της Πύδνας το 168 π.Χ., Μολοσσοί και Αθαμάνες τάχθηκαν στο πλευρό του Μακεδόνα Περσέα, σε μια τελευταία προσπάθεια να αντισταθούν στους Ρωμαίους.
Οι Έλληνες έχασαν τη μάχη και ο νικητής Αιμίλιος Παύλος επιδόθηκε σε λεηλασίες και καταστροφές. Αργότερα, το 48 π.Χ., τις διαφορές Πομπηίου Καίσαρα στο ρωμαϊκό εμφύλιο πλήρωσαν οι Γόμφοι με λεηλασία, καταστροφές και θανατώσεις πολιτών.
Επιγραφή του 165 π.Χ., που βρέθηκε στους Δελφούς, αναφέρεται στο Κοινό των Αθαμάνων, το οποίο κράτησε τουλάχιστον ως το 80 π.Χ., σύμφωνα με επιγραφή που βρέθηκε στη Λάρισα. Πρωτεύουσα των Αθαμάνων ήταν η Αργιθέα. Λείψανα έχουν εντοπιστεί κοντά στο ομώνυμο χωριό. Άλλες σπουδαίες πόλεις ήταν η Θευδορία ή Θεοδωρία (Θεοδωριανά Άρτας), η Τετραφυλία στην κοιλάδα του Αχελώου, η Ηράκλεια (Βουλγαρέλι ή Δροσοπηγή Άρτας), η Χαλκίδα (Χαλίκι Τρικάλων), το Πότναιο ή Πότνειο (στην περιοχή της Ελάτης Τρικάλων).
Ο χριστιανισμός επικράτησε νωρίς στην Καρδίτσα και το πανθεσσαλικό ιερό της Ιτωνίας Αθηνάς, «παρά τον Κουράλιον», μετατράπηκε σε χριστιανική εκκλησία. Ανακαλύφθηκαν λείψανα παλαιοχριστιανικής βασιλικής (5ου αιώνα), ρωμαϊκό ή παλαιοχριστιανικό ψηφιδωτό δάπεδο και χριστιανικοί τάφοι μεταγενέστεροι της βασιλικής.
Οι Γόμφοι και η Μητρόπολη ήταν από τις σημαντικότερες πόλεις της Θεσσαλίας και ο Ιουστινιανός (527-565) ανακαίνισε την οχύρωση.
Κατά την Βυζαντινή περίοδο η Καρδίτσα γνώρισε αλλεπάλληλες εισβολές από Σλάβους, Βλάχους, Καταλανούς. Εξαιρετικό βυζαντινό μνημείο στην περιοχή, το κάστρο του Φαναρίου δεσπόζει στις παρυφές των Αγράφων αγναντεύοντας τον Θεσσαλικό κάμπο.
Ευτυχές γεγονός για τους ιστορικούς και τους σημερινούς επισκέπτες είναι η διατήρηση πολλών εκκλησιών και μοναστηριών όπως η Μονή Παναγίας Πελεκητής και η Μονή Κορώνης στην περιοχή λίμνης Ν. Πλαστήρα, η Μονή Σπηλιάς στην Αργιθέα, η Μονή Κοιμήσεως της Θεοτόκου στην Ρεντίνα, κομμάτια ζωντανής ιστορίας που παρέμειναν αναλλοίωτα στο χρόνο.
Όταν κατέλαβαν το νομό οι Τούρκοι στα 1420, οι κάτοικοι αποσύρθηκαν στις δυσπρόσιτες πλαγιές των Αγράφων, εξασφαλίζοντας την ελευθερία τους. Οι κατακτητές αναγκάστηκαν να παραχωρήσουν προνόμια, τα οποία ανανεώθηκαν με τη συνθήκη του Ταμασίου, το 1525 – αφού δεν κατάφεραν να υποτάξουν τους κατοίκους. Με τη συνθήκη απαγορευόταν η εγκατάσταση Τούρκων στην περιοχή. Έτσι λειτούργησαν ονομαστές σχολές, όπως των Βραγκιανών, όπου δίδαξε ο Ευγένιος Γιαννούλης και φοίτησε ο Κοσμάς ο Αιτωλός και ο Βραγκιανός δάσκαλος του Γένους Αναστάσιος Γόρδιος.
Γνωστή ήταν και η σχολή Φουρνά, με αξιόλογο εργαστήρι αγιογραφίας, όπως δείχνουν οι κατάγραφες εκκλησίες των Αγράφων.
Η περιοχή των Αγράφων κατά την περίοδο της Τουρκοκρατίας κράτησε άσβεστο τον πνευματικό και θρησκευτικό λίκνο του Ελληνισμού, με τις ξακουστές της σχολές. Σημαντική ήταν η συνεισφορά του ντόπιου στοιχείου σ΄ όλους τους αγώνες της ελληνικής ιστορίας. Ο Καραϊσκάκης, ο Κατσαντώνης, ο Δίπλας, οι Μπουκουβαλαίοι κ.ά. μεγάλωσαν ή έδρασαν στην περιοχή βοηθώντας στην απελευθέρωσή της από τον Τουρκικό ζυγό.
Οι Αγραφιώτες έδωσαν πρώτοι το σύνθημα της εξέγερσης το 1854 και η επανάσταση εξαπλώθηκε σε όλη τη Θεσσαλία. Μεγάλη μορφή του αγώνα υπήρξε ο Χριστόδουλος Χατζηπέτρος. Παρά την εξάπλωση της επανάστασης και τις πρώτες νίκες, οι Έλληνες έχασαν ακόμα μια ευκαιρία να επεκτείνουν το κράτος, εξαιτίας της στάσης της Αγγλίας και της Γαλλίας, που υποστήριξαν ανεπιφύλακτα την Τουρκία και άσκησαν πίεση στην ελληνική κυβέρνηση, με αποτέλεσμα την αποδυνάμωση των στρατευμάτων και την ήττα της 6ης Ιουνίου 1854.
Τελικά η απελευθέρωσή της από τον Τουρκικό ζυγό, ήρθε στα 1881.
Τα χρόνια που ακολούθησαν την απελευθέρωση χαρακτηρίζονται από την ανασυγκρότηση του τόπου και τον αγώνα για πρόοδο. Γνωστοί είναι άλλωστε και οι αγώνες των αγροτών για τη δίκαιη ανακατανομή της γης με αποκορύφωμα την εξέγερση στο Κιλελέρ (6-3-1910).
Η περίοδος της Ιταλογερμανικής κατοχής ανέκοψε την πορεία προόδου που παρουσιάστηκε κατά το μεσοπόλεμο. Σημαντικός παράγοντας στον απελευθερωτικό αγώνα κατά του Άξονα ήταν η μαζική συμμετοχή του πληθυσμού στην Αντίσταση. Χαρακτηριστικά παραδείγματα: το συμμαχικό αεροδρόμιο που λειτουργούσε στο οροπέδιο της Νεβρόπολης (η σημερινή λίμνη Ν. Πλαστήρα), στα Άγραφα ήταν το αρχηγείο του ΕΛΑΣ Στο χωριό Κορυσχάδες ήταν η έδρα της Προσωρινής Επαναστατικής Κυβέρνησης του βουνού.
Την 12 Μαρτίου του 1943 η Καρδίτσα γίνεται η πρώτη ελεύθερη πόλη της σκλαβωμένης Ευρώπης, όταν οι αγωνιστές του ΕΛΑΣ, μετά την φυγή των Ιταλών στα Τρίκαλα, μπήκαν με σχηματισμό και βήμα παρέλασης στην πόλη.
Από το 1944 η Καρδίτσα ανακηρύσσεται σε νομό και παύει να υφίσταται ως επαρχία Τρικάλων
