Η Λευκάδα, λόγω της θέσης της, υπήρξε πάντα μια χερσόνησος, τμήμα της Ακαρνανίας. Κατοικήθηκε από τα προϊστορικά χρόνια, ενώ τη μυκηναϊκή εποχή είχε αναπτύξει αξιόλογο πολιτισμό (γνωστή η πόλη Νήρικος). Στα αρχαία χρόνια, η Λευκάδα, “Λευκάς Πέτρη” κατά τον Όμηρο, ήταν γνωστή ως Νήρικος. Ο Στράβων την αναφέρει με την ονομασία Λευκαδία ή Λευκαδίων Χερσόνησος. Το 650π.Χ., οι Ακαρνάνες, που είχαν καταληφθεί από τη Νήρικο, επαναστάτησαν και ζήτησαν τη βοήθεια της Κορίνθου. Οι Κορίνθιοι άρχοντες Γαγάσος και Κύψελος έστειλαν 1.000 άνδρες για να βοηθήσουν τους επαναστάτες, που με τη βοήθεια των Ακαρνάνων κατέλαβαν με τη βία τη Λευκάδα κι από τους κάτοικους άλλους εξόρισαν κι άλλους τους εξόντωσαν. Σαν συνέπεια των γεγονότων, η Νήρικος ξέπεσε. Το νησί από τότε έγινε κορινθιακή αποικία. Όμως η Νήρικος και η Λευκάδα συνήλθαν βαθμιαία, επειδή οι Κορίνθιοι έκαναν έργα διάνοιξης στομίου και προστασίας της διώρυγας, αλλά και άλλα μεγάλα έργα.
Σίγουρα, μετά τη διάνοιξη της διώρυγας από τους Κορίνθιους, η Νήρικος από τη λοφοσειρά μεταφέρθηκε στην πεδιάδα και πήρε το όνομα Λευκάδα, που αργότερα επεκτάθηκε για όλο το νησί. Ο Θουκυδίδης αναφέρει τη Λευκάδα ως χερσόνησο και τον ισθμό της που υπήρχε το 6ο έτος του Πελοποννησιακού πολέμου. Αναφέρει ακόμα ότι πάνω στον ισθμό βρισκόταν και η πόλη και το ιερό του Απόλλωνα και ότι ο στρατηγός των Αθηναίων Ασώπιος «πλεύσας εις Λευκάδα… και απόβαση εις Νήρικο ποιησάμενος» αναχώρησε. Ίσως, όταν ο Θουκυδίδης τα έγραφε, δεν είχε ερημωθεί τελείως η Νήρικος.
Με τα χρόνια οι Λευκαδίτες αναπτύχθηκαν σε πληθυσμό και έφτασαν τους 20.000. Έγιναν αυτόνομοι, απαλλάχτηκαν από το ζυγό των Κορινθίων και ανέκτησαν την παλιά υπεροχή τους πάνω στους γείτονές του Ακαρνάνες. Οι Κορίνθιοι, όσες φορές είχαν την πολεμική ανάγκη των Λευκαδιτών, δεν τους θεωρούσαν πια υπηκόους, αλλά φίλους. Το πολίτευμα τους αρχικά ολιγαρχικό, βαθμιαία έγινε δημοκρατικό.
Στον πόλεμο κατά των Περσών, οι Λευκαδίτες έλαβαν μέρος στη ναυμαχία της Σαλαμίνας με τρία πλοία, και στον Πελοποννησιακό πόλεμο συντάχθηκαν με τους Κορίνθιους. Στη ναυμαχία των Κορινθίων κατά των Κερκυραίων (435π.Χ.), κοντά στο Άκτιο, η Λευκάδα, πιστή στη μητρόπολή της, πήρε το μέρος της και συμμετείχε με 10 πλοία, με συνέπεια, μετά την υποχώρηση των συμμάχων Κορινθίων, να λεηλατηθεί αργότερα όχι μόνο από τους Κερκυραίους, αλλά κι από τους Αθηναίους στρατηγούς στη διάρκεια του Πελοποννησιακού πολέμου.
Πήραν ενεργό μέρος και στην εκστρατεία κατά της Στράτου. Κατά την επιστροφή των αιχμαλώτων της Επιδάμνου, έγινε στάση στην Κόρινθο και οι Κορίνθιοι για να την καταστείλουν έστειλαν 53 πλοία, από τα οποία τα 13 ήταν από τη Λευκάδα και την Αμβρακία. Ο συμμαχικός στόλος νίκησε τον κερκυραϊκό και λεηλάτησε την Κέρκυρα, αλλά τελικά κατέφυγε στη Λευκάδα, επειδή πληροφορήθηκε ότι ισχυρός αθηναϊκός στόλος, από 60 πλοία, έπλεε εναντίον του από την Κόρινθο, τη Λευκάδα και την Αμβρακία. Μετά από αυτά (428π.Χ.), ο αθηναίος στρατηγός Δημοσθένης, με στόλο από 30 πλοία, αποβιβάστηκε στη Λευκάδα και κατέλαβε τον Ελλόμενο και τους φρουρούς του κατέσφαξαν οι Αθηναίοι. Έπειτα, όταν ενισχύθηκαν από Κεφαλλονίτες και Ζακυνθινούς και από 15 κερκυραϊκά πλοία επιτέθηκαν και στην πόλη της Λευκάδας και λεηλάτησαν τη γύρω ύπαιθρο. Όμως, οι πολιορκούμενοι Λευκαδίτες άντεχαν στις επιθέσεις των πολιορκητών και ο Δημοσθένης, παρά τις αντιρρήσεις των Ακαρνάνων, έλυσε την πολιορκία γιατί βιαζόταν να εκστρατεύσει κατά των Αιτωλών (Θουκ.3,95). Κατά την εκστρατεία των Αθηναίων στη Σικελία οι Λευκαδίτες έστειλαν βοήθεια στους Λακεδαιμόνιους που πολεμούσαν με τους Συρακούσιους. Το 394π.Χ. η Λευκάδα συμμετείχε στη συμμαχία Θηβών, Αθηνών και Κορίνθου, αλλά αργότερα πέρασε στο πλευρό των Σπαρτιατών. Το 372π.Χ. συνδέθηκε με συνθήκη με την Αθήνα.
Στους μακεδονικούς χρόνους, η Λευκάδα προσχώρησε στην Αθηναϊκή συμμαχία κατά του Φιλίππου, αργότερα όμως παραδόθηκε στον Κάσσανδρο και παρέμεινε από τότε στην κυριαρχία των Μακεδόνων. Από το 197π.Χ. πέρασε στην κυριαρχία των Ρωμαίων.
Στους ρωμαϊκούς χρόνους έγιναν πολλά δημόσια έργα. Έτσι διασκευάστηκαν τα τείχη της πόλης, επισκευάστηκε η άνοδος προς την Ακρόπολη και συνδέθηκε η πόλη με μεγάλη γέφυρα με την Ακαρνανία. Η γέφυρα αυτή κτίστηκε γύρω στο 190π.Χ. Κατά τη ναυμαχία του Ακτίου, 29π.Χ. η Λευκάδα καταλήφθηκε στρατιωτικά από τον Αγρίππα, με εντολή του Αυγούστου, και μετά τη νίκη του Οκταβιανού αποδόθηκαν στους Λευκαδίτες όλα τα πλοία που προηγουμένως είχαν επιτάξει οι Ρωμαίοι. Όταν θεμελιώθηκε η Νικόπολη, πολλοί Λευκαδίτες αναγκάστηκαν να πάνε να κατοικήσουν στην παραλιακή αυτή πόλη και για τη διακόσμησή της πολλά έργα τέχνης πάρθηκαν από τη Λευκάδα και άλλες πόλεις και νησιά.
Τα όσα λέγονται, ότι οι απόστολοι Ακύλας και Ηρωδίωνας υπήρξαν οι πρώτοι που εισήγαγαν τον Χριστιανισμό στη Λευκάδα, με εντολή του αποστόλου Παύλου κι ότι ο ίδιος ο Παύλος πηγαίνοντας στη Ρώμη πέρασε από τη Λευκάδα, όλα αυτά είναι μεταγενέστερα απόκρυφα ιστορήματα. Η Εκκλησία της Λευκάδας δεν ανήκει στις αποστολικές εκκλησίες, δηλαδή αυτές που ίδρυαν οι απόστολοι. Ο Διοκλητιανός αναφέρεται ως ευεργέτης της Λευκάδας. Κατά το β’ διωγμό των Χριστιανών, μετά από εντολή του Διοκλητιανού, μαρτύρησε και ο επίσκοπος Λευκάδος Δονάτος.
Ελάχιστες είναι οι πληροφορίες που υπάρχουν για τη Λευκάδα κατά τη Βυζαντινή περίοδο. Το 887μ.Χ. το νησί ανήκε στο θέμα της Κεφαλληνίας και κατά τα έτη 1099 και 1103 λεηλατήθηκε από τους Πιζάτες. Μετά την κατάλυση του Βυζαντινού κράτους από τους Σταυροφόρους (1204), η Λευκάδα συμφωνήθηκε να υπαχθεί στους Βενετούς. Όμως περιήλθε στην κυριαρχία του Μιχαήλ Α’ Άγγελου Κομνηνού και ακολούθησε την τύχη του Δεσποτάτου της Ηπείρου. Στη μάχη της Πελαγονίας (ή μάχη της Καστοριάς) (1259), ο Μιχαήλ Β’ Άγγελος Κομνηνός, δεσπότης της Ηπείρου, κατέφυγε στη Λευκάδα και την Κεφαλονιά. Μετά το θάνατό του, το δεσποτάτο διαιρέθηκε κι η Λευκάδα έμεινε στο γιο του, τον Νικηφόρο. Την περίοδο 1300-1318 το νησί το κατείχαν ο κόμης της Κεφαλονιάς και της Ζακύνθου. Στη συνέχεια ενώθηκε και πάλι με το δεσποτάτο, όταν ο Ιωάννης Α’ Ορσίνι κατέλαβε τμήματα της Ηπείρου και των περιοχών της.
Το 1294, ο δεσπότης της Ηπείρου Νικηφόρος Α’ Άγγελος Κομνηνός πάντρεψε την κόρη του Μαρία με τον Ιωάννη, γιο του Ριχάρδου Ορσίνι και έδωσε ως προίκα της τη Λευκάδα. Στη συνέχεια, το 1331 το νησί κατέλαβε ο Βάλτερος Βρυέννιος, ο στρατηγός του Ροβέρτου της Νεάπολης, που το παραχώρησε στο Γρατιανό Τζώρτζη (1355). Οι Λευκαδίτες όμως, με την παρακίνηση του δεσπότη της Ηπείρου Νικηφόρου Β’, επαναστάτησαν κατά του Τζώρτζη και τον παρέδωσαν στο Νικηφόρο. Ο Τζώρτζης ωστόσο επέστρεψε στη Λευκάδα, την οποία και κυβέρνησε έως το θάνατό του (1362). Τότε η Λευκάδα περιήλθε στον οίκο των Τόκκα (Tocco). Ο τελευταίος από τους δούκες του οίκου, ο Λεονάρδος Γ’ Τόκκα, βοήθησε τους Ενετούς στον πόλεμο εναντίον της Τουρκίας και ευνόησε τους ορθόδοξους για να κερδίσει τη συμπάθεια των κατοίκων του νησιού.
Την περίοδο αυτή κατέφυγαν στη Λευκάδα περίπου 15.000 Έλληνες πρόσφυγες από τη Στερεά Ελλάδα. Όμως, μετά την ενετο-τουρκική συνθήκη ειρήνης, η Ενετία εγκατέλειψε τον Λεονάρδο κι η Λευκάδα καταλήφθηκε από τους Τούρκους (1479). Στην περίοδο εκείνη ανάγεται και η υιοθέτηση της ονομασίας Σάντα Μαύρα.
Ο Μωάμεθ Β’, ο κατακτητής, αφού κατέλαβε τα τελευταία υπολείμματα του Δεσποτάτου της Ηπείρου και τα νησιά Λευκάδα, Κεφαλονιά και Ιθάκη, έσφαξε όλους τους άρχοντες που βρίσκονταν στην υπηρεσία του Λεονάρδου Γ’ κι απήγαγε πολλούς χωρικούς στην Κωνσταντινούπολη. Στη Λευκάδα η Α’ τουρκοκρατία διήρκεσε για πάνω από δύο αιώνες, εκτός από σύντομες διακοπές (1479-1684). Οι Τούρκοι μετέβαλαν την εκκλησία του Αγίου Μάρκου σε τζαμί. Ο πασάς Κεδούκ Αχμέτ πήρε πολλούς Λευκαδίτες ως σκλάβους, οι οποίοι αργότερα πουλήθηκαν σε διάφορα σκλαβοπάζαρα σε εξευτελιστικές τιμές. Διοικητικά η Λευκάδα από την Άλωση της Ναυπάκτου (1499) εξαρτάτο από τον πασά που είχε την έδρα του στην πόλη εκείνη. Στη Λευκάδα εγκαταστάθηκαν Τουρκαλβανοί.
Ισπανικές και ενετικές δυνάμεις επιτέθηκαν στην Κεφαλονιά, που την κατείχαν οι Τούρκοι και στα τέλη του 1500 την κυρίευσαν. Μετά από δύο περίπου χρόνια (1502) οι Ενετοί κατέλαβαν και τη Λευκάδα, με τη βοήθεια και του παπικού στόλου. Το νησί είχε μεταβληθεί σε κρησφύγετο πειρατών, γι’ αυτό και λεγόταν «Κοιλάδα πειρατών», κατά την κατοχή της από τους Τούρκους. Ιουδαίοι από την Ισπανία είχαν εγκατασταθεί στο νησί. Οι Ενετοί άρχισαν να την οχυρώνουν, αλλά ένα χρόνο μετά την κατάληψή της, αναγκάστηκαν να την εκκενώσουν, επειδή ο σουλτάνος Βαγιαζήτ Β’ αρνιόταν να υπογράψει ειρήνη με του Ενετούς χωρίς τη Λευκάδα. Πολλοί Λευκαδίτες μετακόμισαν στην Ιθάκη, όταν το νησί παραδόθηκε και πάλι στους Τούρκους. Πολλές προσπάθειες έγιναν από τους Ενετούς να εγκατασταθούν και πάλι στο νησί, αλλά αυτό το κατόρθωσαν μόνο μετά από πολλές δεκαετηρίδες.
Το νησί παρέμεινε στην κυριαρχία των Τούρκων ως το 1684, οπότε το κατέλαβε ο Ενετός Μοροζίνι. Την τελευταία ενετοκρατία στη Λευκάδα την κατέλυσαν οι Γάλλοι (1797). Οι Λευκαδίτες από τότε συμπαραστάθηκαν μέσα και έξω από την πατρίδα τους σε όλες τις εθνικές υποθέσεις της Ελλάδας. Το 1798 η Λευκάδα, όπως και τα άλλα Επτάνησα, κυριεύτηκε από ρωσο-τουρκικό στόλο παρά τη σθεναρή αντίσταση της γαλλικής φρουράς της και αποτέλεσε τμήμα της Ιονίου Πολιτείας υπό την επικυριαρχία του σουλτάνου. Μετά τη συνθήκη του Τιλσίτ (1807) περιήλθε και πάλι στη Γαλλία. Από το 1810 άρχισε για το νησί η περίοδος της αγγλικής κυριαρχίας, η οποία διήρκεσε έως το 1864, χρονολογία της ένωσης της Επτανήσου με την Ελλάδα.
Όταν ο Ελληνισμός της Στερεάς Ελλάδας δεινοπαθούσε από τους Τούρκους, το νησί χρησίμευσε πολλές φορές ως καταφύγιο για τους κατατρεγμένους κατοίκους της και τις οικογένειές τους. Η Λευκάδα ήταν ένα πρόχειρο άσυλο για τους κατοίκους της Στερεάς, επειδή ήταν πολύ κοντά σ’ αυτήν. Πολλές μάλιστα οικογένειες διακεκριμένων πολεμιστών και άλλων σημαντικών προσωπικοτήτων εγκαταστάθηκαν μόνιμα στη Λευκάδα, όπως η οικογένεια Βαλαωρίτη. Ο Αλή Πασάς των Ιωαννίνων έβλεπε με δυσαρέσκεια να φεύγουν οι εκλεκτοί της περιοχής της κυριαρχίας του και έκανε επανειλημμένες συστάσεις στην πολιτεία της Επτανήσου για επάνοδο των φυγάδων. Η πολιτεία της Επτανήσου βέβαια δεν άκουσε τις προσκλήσεις αυτές του Πασά των Ιωαννίνων κι αυτή είναι η αιτία που οδήγησε τον Αλή στην απόφαση να καταλάβει τη Λευκάδα. Για το σκοπό αυτόν συγκέντρωσε μια δύναμη 20.000 ανδρών. Η άμυνα του νησιού ανατέθηκε από την κυβέρνηση των Επτανήσων στον Ιωάννη Καποδίστρια. Αυτός συνδέθηκε και με προσωπική φιλία με τους διακεκριμένους Έλληνες πολεμιστές, όπως τον Φώτο Τζαβέλα, τον Κίτσο και το Νότη Μπότσαρη κι άλλους εκλεκτούς.
Ο Ιωάννης Καποδίστριας προσκάλεσε όλους αυτούς σε μεγάλη συγκέντρωση στη Λευκάδα, που είχε τη μορφή εθνικής συνέλευσης, κατά την οποία όλοι κλέφτες και αρματολοί έδωσαν όρκο θανάτου για την απελευθέρωση της πατρίδας Ελλάδας. Πιστοί στον όρκο τους οι Λευκαδίτες, αμέσως μετά την κήρυξη της μεγάλης Ελληνικής Επανάστασης, έτρεξαν μαζί με τους άλλους Επτανήσιους να βοηθήσουν. Το 1864 εκπληρώθηκε η περιπόθητη ένωση των Επτανησίων με τη μητέρα Ελλάδα και από τότε η Λευκάδα αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα του ελληνικού κράτους.